Dos células de nuestro cuerpo pueden contener prácticamente la misma secuencia de ADN y, sin embargo, funcionar de maneras completamente diferentes.
Una neurona transmite señales eléctricas. Una célula muscular se contrae. Una célula hepática participa en el metabolismo. Una célula de la piel contribuye a formar una barrera protectora.
Si todas contienen esencialmente el mismo genoma, ¿por qué son tan distintas?
Una parte fundamental de la respuesta está en cómo utiliza cada célula la información contenida en su ADN.
La epigenética estudia mecanismos capaces de modificar la actividad de los genes sin necesidad de cambiar la secuencia de letras del ADN.
Entre esos mecanismos se encuentran la metilación del ADN, determinadas modificaciones de las histonas, la organización de la cromatina y otros procesos reguladores que ayudan a determinar qué regiones del genoma pueden utilizarse en un momento y tejido concretos.
Esto convierte a la epigenética en una pieza esencial para comprender el desarrollo, la diferenciación celular, el envejecimiento y numerosas enfermedades.
Pero también es un campo rodeado de exageraciones.
La epigenética no demuestra que nuestros pensamientos reprogramen libremente nuestros genes, que cualquier experiencia pueda heredarse durante generaciones ni que la genética haya dejado de ser importante.
Para entender qué significa realmente debemos distinguir entre regulación genética, cambios epigenéticos dentro de un organismo y verdadera herencia entre generaciones.
Qué es la epigenética
La epigenética estudia cambios en el funcionamiento del genoma que no requieren modificar la secuencia subyacente del ADN.
Esto significa que la sucesión de adenina, timina, citosina y guanina puede permanecer exactamente igual mientras cambia la forma en que una célula utiliza determinadas regiones del genoma.
Una analogía puede ayudar.
El ADN contiene información, pero tener una secuencia no significa que todos sus genes estén activos permanentemente.
Una célula debe decidir continuamente:
- qué genes se transcriben;
- cuándo se activan;
- en qué cantidad;
- durante cuánto tiempo;
- y cuáles permanecen silenciados.
La epigenética forma parte de ese complejo sistema de regulación.
Por tanto, no constituye un segundo código independiente situado misteriosamente «encima» del ADN.
Funciona en interacción constante con la propia secuencia genética, las proteínas reguladoras, el ARN, la estructura de la cromatina y las señales celulares.
El mismo ADN puede producir células muy diferentes
Una de las mejores formas de comprender la epigenética es observar el desarrollo de un organismo.
Una persona comienza a partir de una célula formada tras la fecundación.
A medida que las células se dividen, aparecen numerosos tipos celulares especializados.
Las células musculares, neuronas, células sanguíneas y hepatocitos contienen en general prácticamente la misma secuencia genómica.
Pero utilizan conjuntos diferentes de genes.
Durante el desarrollo se establecen programas de regulación que permiten mantener esas identidades.
Una célula del hígado no necesita activar exactamente los mismos genes que una neurona.
Los mecanismos epigenéticos ayudan a conservar esas diferencias incluso cuando las células se dividen.
Por eso la epigenética es fundamental para entender cómo las células adquieren y mantienen funciones especializadas.
El ADN no está desnudo dentro del núcleo
Para comprender estos mecanismos debemos abandonar la imagen del ADN como una molécula aislada flotando libremente dentro de la célula.
En las células eucariotas, el ADN está asociado a proteínas y organizado formando cromatina.
Una parte importante de esa organización depende de proteínas llamadas histonas.
El ADN se enrolla alrededor de conjuntos de histonas formando estructuras denominadas nucleosomas.
Esta organización permite empaquetar una enorme molécula de ADN dentro de un núcleo microscópico.
Pero la cromatina no funciona únicamente como embalaje.
La facilidad con la que una región puede ser utilizada por la maquinaria celular depende en parte de su organización física y química.
Una región muy compactada puede resultar menos accesible para determinadas proteínas reguladoras.
Otra región más abierta puede permitir con mayor facilidad la transcripción.
Así, la arquitectura del genoma participa directamente en su regulación.
La metilación del ADN
Uno de los mecanismos epigenéticos mejor estudiados es la metilación del ADN.
Consiste en la incorporación de grupos químicos metilo a determinadas bases del ADN, principalmente citosinas situadas en determinados contextos de secuencia.
En mamíferos, la metilación de regiones reguladoras puede estar asociada con una reducción de la actividad genética.
Sin embargo, decir simplemente «metilación significa apagar genes» es demasiado simplista.
El efecto depende de dónde se encuentre la metilación, del tipo de célula, del contexto genómico y de otros mecanismos reguladores.
La metilación puede contribuir, entre otras funciones, a:
- mantener determinados genes silenciados;
- estabilizar identidades celulares;
- controlar elementos repetitivos del genoma;
- participar en la impronta genómica;
- regular procesos del desarrollo.
Los patrones de metilación tampoco son absolutamente permanentes.
Pueden establecerse, mantenerse y eliminarse mediante sistemas enzimáticos específicos.
Las modificaciones de las histonas
Las histonas también pueden experimentar modificaciones químicas.
Entre ellas se encuentran acetilaciones, metilaciones y otras modificaciones de determinados aminoácidos de estas proteínas.
Estas marcas pueden modificar las interacciones entre las histonas, el ADN y numerosas proteínas reguladoras.
Algunas están asociadas a regiones activas del genoma y otras a regiones reprimidas.
Pero tampoco existe un «código» absolutamente simple donde cada modificación tenga siempre una única consecuencia.
El resultado depende de combinaciones de modificaciones, del lugar del genoma donde aparecen y del contexto celular.
La regulación genética es, por tanto, un sistema dinámico de múltiples capas.
La cromatina puede abrirse y cerrarse
Además de modificar químicamente el ADN y las histonas, las células poseen complejos moleculares capaces de reorganizar los nucleosomas.
Estos mecanismos de remodelado de cromatina pueden hacer que determinadas regiones sean más o menos accesibles.
Esto es fundamental porque las proteínas encargadas de activar la transcripción necesitan alcanzar secuencias concretas.
Un gen puede estar presente en la secuencia y, sin embargo, resultar poco accesible en un determinado tipo celular.
Por tanto, conocer solamente la secuencia del ADN no permite saber automáticamente qué genes están funcionando en una célula concreta.
Para comprenderlo necesitamos estudiar también:
- la estructura de la cromatina;
- las modificaciones del ADN;
- las modificaciones de histonas;
- los factores de transcripción;
- los ARN reguladores;
- y las señales procedentes del entorno celular.
Epigenética y regulación genética no son exactamente sinónimos
Este matiz es importante.
No todos los mecanismos que regulan la expresión de un gen se consideran necesariamente epigenéticos.
Una proteína puede unirse temporalmente a una región reguladora y aumentar la transcripción sin establecer un estado persistente.
En cambio, el concepto de epigenética suele utilizarse especialmente para estados regulatorios que pueden mantenerse durante divisiones celulares sin modificar la secuencia del ADN.
La frontera conceptual no siempre es completamente rígida y la propia definición de epigenética ha evolucionado con el desarrollo de la biología molecular.
Por eso conviene evitar presentarla como un mecanismo único.
Epigenética es un campo de investigación que reúne diferentes procesos moleculares relacionados con el control estable o persistente de la actividad genómica.
Los genes no están simplemente «encendidos» o «apagados»
Otra simplificación frecuente representa cada gen como un interruptor binario.
La realidad es más compleja.
Un gen puede expresarse mucho, poco o prácticamente nada.
Su actividad puede variar con:
- el tipo de célula;
- la etapa del desarrollo;
- la edad;
- señales hormonales;
- nutrientes;
- estrés celular;
- infecciones;
- condiciones ambientales;
- y muchas otras variables.
Además, un mismo gen puede generar diferentes moléculas de ARN y proteínas mediante procesos reguladores posteriores.
La actividad genética es gradual, dinámica y dependiente del contexto.
El ambiente puede influir en el epigenoma
Las células responden constantemente a su entorno.
Alimentación, sustancias químicas, actividad física, tabaquismo, hormonas, inflamación y numerosas exposiciones ambientales pueden relacionarse con cambios en la regulación genética y en determinados patrones epigenéticos.
Esto es biológicamente razonable: los organismos necesitan adaptar su funcionamiento a las condiciones que encuentran.
Pero esta afirmación suele transformarse en otra mucho más extrema:
«El ambiente puede reprogramar tus genes como quieras».
Eso es incorrecto.
Las respuestas epigenéticas están condicionadas por redes moleculares, tipo celular, desarrollo, genética y características concretas de cada exposición.
No existe un mecanismo general mediante el cual cualquier experiencia produzca cualquier cambio deseado en el genoma.
La epigenética no significa que podamos controlar nuestros genes con el pensamiento
Una parte de la divulgación pseudocientífica ha utilizado la epigenética para afirmar que emociones, pensamientos o intenciones conscientes pueden modificar directamente el ADN y cambiar enfermedades a voluntad.
La evidencia científica no permite esa conclusión.
El cerebro, las hormonas, el estrés y el sistema inmunitario pueden influir en procesos fisiológicos reales.
Esos procesos pueden, a su vez, relacionarse con cambios moleculares y regulatorios.
Pero eso no equivale a afirmar que una persona pueda seleccionar mentalmente qué genes activar o desactivar.
La existencia de interacciones entre ambiente y regulación genética no convierte el epigenoma en un panel de control consciente.
Epigenética y enfermedad
Los patrones epigenéticos normales pueden alterarse durante una enfermedad.
Uno de los campos donde esto se ha estudiado con mayor profundidad es el cáncer.
Las células tumorales pueden presentar alteraciones importantes de la metilación del ADN, modificaciones de cromatina y regulación genética.
Algunos genes que normalmente ayudan a limitar la proliferación celular pueden quedar reprimidos, mientras otras regiones pueden adquirir patrones anómalos.
Pero nuevamente debemos evitar invertir automáticamente la causalidad.
Encontrar un cambio epigenético asociado con una enfermedad no demuestra por sí solo que ese cambio haya sido su causa inicial.
Puede ser:
- una causa;
- una consecuencia;
- parte de un mecanismo de progresión;
- o un marcador asociado.
Determinarlo requiere experimentos específicos.
El envejecimiento deja señales epigenéticas
Los patrones de metilación del ADN cambian de manera sistemática con la edad.
Este fenómeno ha permitido desarrollar los denominados relojes epigenéticos.
Son modelos estadísticos y de aprendizaje automático que utilizan patrones de metilación en determinados lugares del genoma para estimar características relacionadas con la edad.
Algunos predicen con notable precisión la edad cronológica.
Otros intentan aproximarse a aspectos del envejecimiento biológico o al riesgo asociado con determinadas enfermedades.
Pero un reloj epigenético no es un instrumento que mida directamente una única cantidad llamada «edad biológica».
Diferentes relojes utilizan conjuntos distintos de marcadores y pueden estar diseñados para objetivos diferentes.
Por tanto, deben interpretarse como biomarcadores estadísticos, no como un contador universal del envejecimiento.
¿Los cambios epigenéticos pueden heredarse?
Esta pregunta requiere distinguir dos formas de herencia completamente diferentes.
Herencia entre células
Está muy bien establecida.
Cuando una célula se divide, determinados estados epigenéticos pueden mantenerse en las células hijas.
Esto permite, por ejemplo, que una célula especializada conserve gran parte de su identidad durante sucesivas divisiones.
Herencia entre generaciones
Es mucho más compleja.
Para que un cambio epigenético adquirido por un organismo pase a sus descendientes debe alcanzar la línea germinal y sobrevivir a importantes procesos de reprogramación que ocurren durante la formación de gametos y el desarrollo embrionario.
En muchos organismos existe evidencia clara de transmisión epigenética entre generaciones.
En plantas, hongos y algunos animales estos procesos pueden ser especialmente importantes.
En mamíferos también existen ejemplos experimentales, pero la reprogramación epigenética limita enormemente la transmisión estable de muchos estados adquiridos.
En humanos, demostrar auténtica herencia epigenética transgeneracional es especialmente difícil.
Intergeneracional no significa transgeneracional
Esta diferencia es esencial para interpretar muchos titulares.
Supongamos que una mujer embarazada está expuesta a una determinada condición ambiental.
La exposición puede afectar:
- a la madre;
- al feto;
- y a las células germinales que se están formando dentro del feto.
Por tanto, encontrar un efecto en hijos o incluso en determinados descendientes posteriores no demuestra automáticamente una transmisión epigenética estable durante generaciones independientes de la exposición original.
Para hablar rigurosamente de herencia transgeneracional hay que demostrar que el efecto continúa más allá de las generaciones directamente expuestas y descartar otras explicaciones genéticas, ambientales, culturales y sociales.
La impronta genómica demuestra que existen mecanismos epigenéticos heredables
Un ejemplo bien establecido es la impronta genómica.
En determinados genes, la actividad depende de si la copia fue heredada de la madre o del padre.
Durante la formación de los gametos se establecen marcas epigenéticas relacionadas con ese origen parental.
Después de la fecundación, algunas de esas marcas se mantienen y afectan a la expresión genética del embrión.
La impronta demuestra que existe transmisión de información regulatoria asociada a los gametos.
Pero no demuestra que cualquier cambio adquirido durante la vida pueda transmitirse a los descendientes.
¿La epigenética demuestra que Lamarck tenía razón?
No en el sentido en que suele afirmarse.
Jean-Baptiste Lamarck defendió a comienzos del siglo XIX ideas evolutivas que incluían la herencia de caracteres adquiridos mediante uso y desuso.
La epigenética ha demostrado que existen formas de información regulatoria no reducidas exclusivamente a cambios de secuencia y que algunas pueden transmitirse.
Pero eso no recupera automáticamente el mecanismo evolutivo lamarckista clásico.
La evolución biológica continúa dependiendo fundamentalmente de cambios heredables en poblaciones y de procesos como la selección natural, deriva genética, mutación, recombinación y flujo génico.
En determinadas especies, la variación epigenética heredable puede añadir otra fuente de variación fenotípica.
Su importancia relativa depende del organismo y del mecanismo concreto.
¿Los cambios epigenéticos son reversibles?
Algunos sí.
Una diferencia importante respecto a muchas mutaciones de ADN es que determinados estados epigenéticos pueden modificarse dinámicamente.
Las células poseen enzimas capaces de añadir y retirar determinadas marcas químicas.
Pero «reversible» no significa «fácilmente reversible a voluntad».
Algunos estados epigenéticos son muy estables.
Otros cambian durante el desarrollo o en respuesta a señales concretas.
Y algunos cambios asociados a enfermedades forman parte de redes regulatorias complejas que no pueden corregirse simplemente eliminando una sola marca.
Epigenética no sustituye a genética
Esta es probablemente la idea más importante.
Genética y epigenética no son teorías rivales.
Los mecanismos epigenéticos necesitan una secuencia de ADN sobre la que actuar.
Las propias proteínas que establecen, reconocen o eliminan marcas epigenéticas están codificadas por genes.
Además, variantes genéticas pueden modificar:
- lugares de metilación;
- unión de factores reguladores;
- estructura de cromatina;
- actividad de enzimas epigenéticas;
- y respuestas a señales ambientales.
Por tanto, la biología real surge de la interacción entre secuencia genética, regulación, ambiente, desarrollo y azar celular.
Para comprender la base molecular de este sistema conviene partir de qué es el ADN y cómo funciona.
Qué no demuestra la epigenética
- No demuestra que los genes sean irrelevantes.
- No demuestra que cualquier experiencia modifique permanentemente el ADN.
- No implica que podamos activar genes conscientemente.
- No significa que todos los cambios epigenéticos sean causados por el ambiente.
- No significa que todas las marcas sean permanentes.
- No demuestra que cualquier cambio adquirido se herede.
- No demuestra que la evolución darwiniana haya sido sustituida.
- No convierte las asociaciones epigenéticas en relaciones causales automáticas.
- No significa que un reloj epigenético mida de forma absoluta la «edad real» de una persona.
Qué sabemos realmente sobre la epigenética
Podemos establecer varias conclusiones con bastante seguridad.
- La actividad de los genes puede cambiar sin modificar la secuencia del ADN.
- La metilación del ADN y las modificaciones de histonas participan en numerosos procesos regulatorios.
- La organización de la cromatina influye en la accesibilidad del genoma.
- Los mecanismos epigenéticos son fundamentales durante el desarrollo y la diferenciación celular.
- Algunos estados pueden mantenerse durante divisiones celulares.
- El ambiente puede influir en determinados patrones regulatorios.
- Las alteraciones epigenéticas participan en enfermedades como el cáncer.
- Los patrones de metilación permiten construir biomarcadores relacionados con el envejecimiento.
- La transmisión epigenética entre generaciones existe en diferentes organismos.
- En mamíferos es más restringida debido a la reprogramación epigenética.
- En humanos, las afirmaciones sobre herencia transgeneracional de experiencias requieren especial cautela.
Preguntas frecuentes sobre epigenética
¿Qué significa epigenética?
Es el estudio de mecanismos que modifican la actividad del genoma sin requerir cambios en la secuencia de ADN, como la metilación, las modificaciones de histonas y determinados estados de cromatina.
¿La epigenética cambia el ADN?
Puede añadir modificaciones químicas al ADN, pero no necesariamente cambia la secuencia de sus bases. Esa diferencia es fundamental.
¿Qué es la metilación del ADN?
Es la incorporación de grupos metilo a determinados lugares del ADN. Dependiendo del contexto puede influir en la actividad de genes y otras regiones genómicas.
¿El ambiente modifica nuestros genes?
El ambiente puede influir en la actividad genética y en determinados patrones epigenéticos, pero eso no significa que reescriba libremente la secuencia del ADN ni que cualquier exposición produzca cambios permanentes.
¿Podemos cambiar nuestra epigenética con pensamientos positivos?
No existe evidencia de que podamos seleccionar conscientemente qué genes activar o desactivar mediante el pensamiento. El estado psicológico puede influir en la fisiología, pero eso es diferente de controlar directamente el epigenoma.
¿Los traumas pueden heredarse epigenéticamente?
Existen investigaciones sobre posibles efectos intergeneracionales y mecanismos epigenéticos, especialmente en modelos animales. En humanos resulta muy difícil separar transmisión biológica, ambiente compartido, cultura, condiciones sociales y genética. No puede afirmarse de forma general que un trauma se herede epigenéticamente durante múltiples generaciones.
¿La epigenética se hereda?
Determinados estados epigenéticos se heredan claramente durante divisiones celulares. La transmisión entre generaciones también existe, pero su frecuencia y estabilidad varían mucho entre especies y es más limitada en mamíferos.
¿La epigenética demuestra que Lamarck tenía razón?
No. Algunos mecanismos epigenéticos pueden producir variación heredable, pero eso no valida de forma general la antigua idea de que los caracteres adquiridos mediante uso o desuso se transmiten directamente a los descendientes.
¿Qué es un reloj epigenético?
Es un modelo estadístico que utiliza patrones de metilación del ADN para estimar edad cronológica o variables relacionadas con envejecimiento. No constituye una medición absoluta y única de la edad biológica.
Conclusión
La epigenética ha transformado nuestra comprensión del genoma porque demuestra que poseer un gen no significa utilizarlo siempre de la misma manera.
La metilación del ADN, las modificaciones de histonas, la organización de la cromatina y otros sistemas reguladores permiten que células con prácticamente el mismo ADN desarrollen funciones muy diferentes.
Estos mecanismos son esenciales para el desarrollo, la identidad celular y la adaptación fisiológica, y sus alteraciones participan en numerosas enfermedades.
También sabemos que determinados estados epigenéticos pueden mantenerse durante divisiones celulares y que, en algunos organismos, pueden transmitirse entre generaciones.
Pero esa realidad científica es bastante diferente de algunas versiones populares.
La epigenética no permite controlar conscientemente nuestros genes, no demuestra que cualquier experiencia se herede y no sustituye a la genética ni a la teoría evolutiva.
Lo que revela es algo más interesante: el genoma no es un texto que simplemente se lee, sino un sistema biológico cuya utilización depende de una compleja red de regulación molecular.
Enlaces de interés
- Qué es el ADN y cómo funciona — Estructura, información genética, replicación, transcripción y regulación del ADN.
- Las células: unidad básica de la vida — Cómo se organizan las células y qué diferencia a sus principales tipos.
- Qué es la selección natural y cómo funciona realmente — Cómo actúa la selección sobre la variación heredable en las poblaciones.
- Evolución de la vida en la Tierra — Historia de la diversificación de la vida desde las primeras células.
Bibliografía y fuentes
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